L'interconnessione della salute mitocondriale e della funzione dei neurotrasmettitori: approfondimenti della Dott.ssa Carla Marzetti

Il relatore sottolinea il ruolo fondamentale dei mitocondri nella funzione cellulare, affermando che se i mitocondri non funzionano correttamente, i processi cellulari complessivi sono compromessi. Questo evidenzia la natura critica della salute mitocondriale nei sistemi biologici.

La discussione si sposta sul ciclo di Krebs, notando che inizia con un massimo di 500 unità di acido citrico, che viene prodotto quando l'acetil coenzima A entra nel ciclo. Il relatore spiega che il ciclo di Krebs funziona come una ruota, consumando carburante e producendo energia, e che i livelli di acido malico dovrebbero essere bassi, indicando una produzione di energia efficiente.

Il relatore discute le conseguenze dei complessi della catena respiratoria compromessi, che portano a un aumento della produzione di radicali liberi che compromettono ulteriormente la funzione mitocondriale. Questo danno ossidativo può causare problemi di permeabilità della membrana mitocondriale, portando infine alla distruzione mitocondriale e a un circolo vizioso di stress ossidativo.

Il relatore delinea piani per future opportunità educative, inclusi argomenti generali, clinici e specializzati in metabolomica, facilitati da collaborazioni con varie università, tra cui l'Università di Cagliari e il Professor Basilio Fanos, una figura di spicco nella metabolomica italiana. Questa iniziativa mira a colmare la mancanza di formazione in questo campo in evoluzione.

Il relatore incoraggia gli specialisti presenti a impegnarsi in ulteriori studi ed esplorazioni su argomenti legati alla metabolomica, riconoscendo gli sforzi della Dott.ssa Alessandri per il suo impegno nell'apprendimento. Viene sottolineata l'importanza di comprendere i test di laboratorio e il ciclo di Krebs, in particolare in relazione alla produzione di energia da grassi, proteine e carboidrati.

La discussione inizia con l'importanza dei cofattori nella catena respiratoria, menzionando specificamente il coenzima Q10, il magnesio e le vitamine. L'oratore sottolinea che identificare la posizione del danno o del blocco consente un uso efficace dei cofattori per ottenere risultati immediati.

Il relatore spiega che il citrato è un intermedio nel ciclo di Krebs, derivato dalla conversione dell'acetil-CoA in acido citrico. Il citrato si trova naturalmente negli agrumi, e il relatore osserva che le scelte alimentari, come il consumo di mele (che contengono acido malico), possono influenzare i livelli di metaboliti. Viene suggerito un questionario per valutare farmaci, dieta e stile di vita per comprendere meglio queste influenze.

Il consumo di alimenti ricchi di acido citrico, come limoni, lime e arance, può influenzare i livelli di glutatione, che sono coinvolti nella conversione dell'aconitato. Il relatore sottolinea l'importanza dell'aconitasi come un enzima fondamentale, notando che alcune tossine possono inibire la sua funzione, portando a blocchi nel ciclo di Krebs. Una carenza di glutatione può anche comportare livelli elevati di citrato, indicando una rete di dati metabolici interconnessi.

Il relatore discute varie carenze nutrizionali, tra cui niacina, coenzima Q10, vitamina E, tiamina e riboflavina, che possono portare a blocchi metabolici. Viene anche menzionata l'esposizione a metalli pesanti e tossine come fattori significativi che possono interrompere i processi metabolici, spingendo il relatore a raccomandare il test per i metalli pesanti.

L'alfa-chetoglutarato è identificato come una molecola chiave necessaria per la conversione dei substrati nella catena di trasporto degli elettroni. Il relatore spiega che l'acido succinico, un componente centrale del ciclo di Krebs, dona elettroni alla catena di trasporto degli elettroni e funge da indicatore della carenza di succinato deidrogenasi, in particolare in relazione all'esposizione chimica ambientale.

Il relatore esprime preoccupazioni riguardo al glifosato, che era stato precedentemente vietato ma è stato recentemente reintrodotto negli ultimi tre o quattro mesi. Il relatore sottolinea i pericoli del glifosato, collegandolo a problemi di salute ambientale e osservando che ora è oggetto di monitoraggio in studi metabolomici in corso.

I test metabolomici attuali possono rilevare circa 56 tossine, con piani per espandere questo pannello per includere 75-78 metaboliti. Il relatore menziona vari tossine ambientali, tra cui pesticidi, ftalati, stirene, cloruro di vinile e benzene, evidenziando la natura pervasiva di questi contaminanti nel nostro ambiente e i loro potenziali impatti sulla salute.

La discussione evidenzia il potenziale di un blocco nel ciclo di Krebs, non a causa di una carenza mitocondriale ma piuttosto di fattori tossici. L'oratore sottolinea l'importanza di comprendere il contesto più ampio, inclusi gli effetti dei pesticidi, erbicidi e altri contaminanti sulla salute.

Il relatore esprime preoccupazione per l'assunzione che consumare cibo biologico sia intrinsecamente sicuro. Sottolineano che i prodotti biologici possono comunque ospitare funghi e batteri, portando a micotossine se non gestiti correttamente. Questo solleva la necessità di cautela nelle scelte alimentari, suggerendo una preferenza per il cibo a chilometro zero per garantire una migliore conservazione e sicurezza.

Il relatore discute dell'acido fumarico come metabolita intermedio nel ciclo dell'acido citrico, spesso utilizzato come regolatore di acidità negli additivi alimentari. Menziona anche l'acido malico, che svolge un ruolo cruciale alla fine del ciclo di Krebs e funge da ponte verso la catena di trasporto degli elettroni, evidenziando l'interconnessione dei processi metabolici.

Il relatore identifica vari fattori che interferiscono con la funzione mitocondriale, inclusi agenti chimici, batteri Clostridia, Candida, infiammazione generale, carenze nutrizionali e micotossine. Sottolineano l'importanza di riconoscere queste interferenze per comprendere meglio la salute mitocondriale.

La discussione si sposta sulla necessità di cofattori per la funzione mitocondriale, inclusi le vitamine del gruppo B, l'acido alfa-lipoico, il coenzima Q, il magnesio, il ferro e lo zinco. Il relatore osserva che questi cofattori sono essenziali per superare i blocchi nel ciclo di Krebs e migliorare l'efficienza metabolica.

Il relatore introduce i neurotrasmettitori, concentrandosi su due acidi organici e sulla cascata del triptofano, che include le catecolamine come la norepinefrina, la dopamina e la serotonina. Questi neurotrasmettitori sono descritti come neuromodulatori del sistema nervoso centrale, evidenziando la loro importanza nella salute mentale e nella funzione neurologica.

Il metabolismo delle catecolamine è spiegato, dettagliando i processi enzimatici che coinvolgono la metiltransferasi (COMT) e la monoammina ossidasi (MAO). Il relatore delinea il percorso metabolico dalla tirosina alla dopamina, norepinefrina ed epinefrina, sottolineando il ruolo di specifici enzimi e cofattori in queste trasformazioni.

La discussione inizia con la via delle catecolamine, dettagliando la conversione della noradrenalina e dell'adrenalina attraverso l'azione della monoamino ossidasi (MAO) per produrre metaboliti come il 3,4-diidrossifenilglicolo e il 3-metossil-4-idrossifenilglicolo, che portano infine alla formazione dell'acido omovanillico. Questa via è cruciale per comprendere la neurotrasmissione, in particolare nel contesto dei disturbi neurologici.

Un gruppo di neurologi ha iniziato a incorporare la metabolomica nella propria pratica, inviando i pazienti per il profilo metabolico. Questo approccio è particolarmente rilevante per le malattie neurologiche croniche come il Parkinson e l'Alzheimer, che non hanno una cura. L'obiettivo è trovare strategie per assistere i pazienti che soffrono di queste condizioni, così come quelli che sperimentano neuroinfiammazione, che sembra essere aumentata dopo il COVID.

Il relatore evidenzia l'aumento dei casi di neuroinfiammazione, caratterizzati da sintomi come sensazioni di bruciore nelle gambe e fascicolazioni muscolari, in particolare tra gli atleti. Questi sintomi possono manifestarsi durante lo sforzo fisico, portando a crampi e disagio. L'attuale attenzione sulla neuroinfiammazione riflette la sua crescente rilevanza nelle discussioni mediche.

La conversazione si sposta sulle restrizioni dietetiche necessarie per i pazienti in trattamento con inibitori irreversibili della MAO. Alcuni alimenti ricchi di tiramina e triptofano, come avocado, banane, kiwi, noci, caffè e cioccolato, possono esacerbare l'ipertensione a causa dell'aumento dei livelli di tiramina. I pazienti devono essere vigili riguardo alla loro dieta per evitare crisi ipertensive, poiché l'inibizione irreversibile della MAO impedisce la degradazione della tiramina alimentare.

Il relatore sottolinea l'importanza di monitorare i livelli di acido vanillilmandelico (VMA) e acido omovanillico (HVA). Sia livelli bassi che alti di questi metaboliti possono indicare problemi di salute, suggerendo che mantenere una concentrazione equilibrata è fondamentale per una corretta valutazione della salute.

La discussione evidenzia la risposta del corpo allo stress, indicando che risposte inadeguate allo stress possono portare a bassi livelli di neurotrasmettitori. I sintomi associati a questa condizione includono depressione, disturbi del sonno e incapacità di affrontare lo stress. Si sottolinea che i pazienti potrebbero non riconoscere il loro stress come significativo, attribuendolo spesso a incidenti minori, mentre lo stress sottostante potrebbe essere cronico e profondamente radicato.

Le persone con livelli alterati di neurotrasmettitori spesso sperimentano affaticamento e scarsa qualità del sonno, in particolare coloro che soffrono di condizioni come la fibromialgia e la sindrome da fatica cronica. L'oratore osserva che bassi livelli di cofattori come la vitamina B6, B2, il molibdeno, il rame e il ferro possono esacerbare questi problemi. Si suggerisce di correlare queste carenze con test come l'analisi minerale dei capelli e gli aminoacidi urinari per comprendere meglio la condizione del paziente.

Per supportare i processi di metilazione, il relatore raccomanda trattamenti che coinvolgono vitamina B12, B6, folato e magnesio. Un'eccessiva attivazione del sistema nervoso può portare a iperreattività, che può essere collegata a un aumento dell'attività delle catecolamine e a carenze nei recettori della dopamina. Viene anche menzionata l'importanza di indagare sugli ormoni surrenali e sullo stress ossidativo, suggerendo che adattogeni erboristici come ribes, rodiola e griffonia possano essere benefici.

Il relatore collabora con un dipartimento di neuroscienze per testare i livelli di neurotrasmettitori insieme a citochine e ormoni dopo trattamenti di mindfulness e meditazione. Questa ricerca mira a dimostrare l'efficacia biochimica di queste tecniche di gestione dello stress, rafforzando il legame tra bassi livelli di neurotrasmettitori e cofattori come le vitamine B2 e B6.

La presenza di Clostridium difficile e altri clostridi è discussa, evidenziando il loro ruolo nella produzione di neurotrasmettitori. Un aumento dei clostridi può portare a un blocco della produzione di dopamina e della sintesi delle catecolamine, complicando ulteriormente l'equilibrio neurochimico del paziente. Ciò sottolinea la necessità di approcci di test e trattamento completi per affrontare queste influenze microbiche.

La discussione evidenzia gli effetti dannosi della disbiosi, in particolare a causa dei Clostridi, sui pazienti che vivono uno stress prolungato. Sottolinea che tale disbiosi può peggiorare significativamente le condizioni del paziente, rendendo necessarie approcci terapeutici attenti, incluso l'uso di adattogeni.

Il triptofano, un amminoacido essenziale, è cruciale non solo per la sintesi proteica ma anche per vari percorsi metabolici. Il relatore delinea tre principali percorsi metabolici del triptofano: il percorso della serotonina, il percorso della chinurenina e il percorso dell'indolo, sottolineando l'importanza di comprendere gli enzimi e i cofattori che regolano questi percorsi.

La sintesi della serotonina a partire dal triptofano coinvolge un percorso diretto in cui il triptofano viene convertito in 5-idrossitriptofano, che, con l'aiuto della vitamina B6, diventa serotonina. Questa serotonina può ulteriormente convertirsi in acetilserotonina e poi in melatonina, illustrando i complessi processi biochimici derivanti dal triptofano.

Il percorso della chinurenina è evidenziato come una via significativa per il metabolismo del triptofano, dove il triptofano viene convertito in chinurenina attraverso enzimi specifici. L'equilibrio tra chinurenina e i suoi derivati è cruciale, poiché una forma fornisce neuroprotezione mentre l'altra può portare a neurotossicità, indicando l'importanza di mantenere questo equilibrio per la salute neurologica.

La discussione approfondisce come le citochine infiammatorie, come gli interferoni e il TNF-alfa, possano regolare verso l'alto gli enzimi coinvolti nella via della chinurenina, portando a una produzione alterata di composti neuroprotettivi e neurotossici. Questa alterazione può fornire indicazioni sullo stato neuroinfiammatorio del paziente e sulla potenziale neurotossicità.

La serotonina è identificata come un neurotrasmettitore chiave che svolge un ruolo vitale nella regolazione emotiva, nell'assunzione di cibo, nel sonno e nell'elaborazione del dolore. È importante notare che, sebbene la serotonina centrale sia importante, oltre il 90% della serotonina del corpo è prodotta nel tratto gastrointestinale, dove regola la motilità intestinale, sottolineando la connessione tra intestino e cervello.

La discussione inizia con l'osservazione che gli individui con problemi di motilità intestinale spesso hanno problemi legati ai livelli di serotonina. In condizioni fisiologiche normali, la serotonina non può attraversare la barriera emato-encefalica, ma alcune condizioni lo consentono. L'oratore sottolinea l'importanza di comprendere la sintesi della serotonina nel sistema nervoso centrale e nell'intestino, che dipende dall'enzima triptofano idrossilasi (TPH).

Il relatore spiega che la TPH esiste in due isoforme: TPH1, espressa principalmente nelle cellule enterochromaffin, e TPH2, presente localmente nel cervello. L'espressione di queste isoforme può essere influenzata da vari fattori, incluso l'eccesso di triptofano. Il relatore avverte contro l'amministrazione di integratori di triptofano a pazienti ansiosi senza test preliminari, poiché potrebbe interrompere il percorso di sintesi della serotonina.

La conversazione si sposta sui percorsi di degradazione del triptofano, in particolare il percorso della chinurenina, che è significativo non solo per la modulazione della disponibilità di serotonina, ma anche per le sue implicazioni nei sintomi comportamentali e cognitivi delle malattie neurologiche. L'oratore osserva che la disregolazione tra la sintesi della serotonina e il percorso della chinurenina può influenzare i disturbi neuropsichiatrici come la depressione.

Il percorso della chinurenina gioca un ruolo cruciale nel metabolismo del triptofano, principalmente attraverso gli enzimi indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) e triptofano 2,3-diossigenasi (TDO). L'IDO è presente in vari organi, inclusi il cervello e il tratto gastrointestinale, mentre il TDO si trova esclusivamente nel fegato. Il relatore sottolinea l'importanza del fegato nel metabolismo dei neurotrasmettitori e nella sua risposta agli stimoli immunitari, come l'interferone-gamma, che è collegato alle infezioni.

La regolazione della TDO nel fegato è influenzata dai cambiamenti indotti dallo stress, in particolare attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e i glucocorticoidi. Il relatore osserva che i pazienti che sperimentano infezioni croniche e stress sono probabilmente soggetti a alterazioni nella via della chinurenina, con gli antagonisti acido chinurenico e acido chinolinico che svolgono ruoli distinti: l'acido chinurenico è neuroprotettivo e l'acido chinolinico è neurotossico.

Il butirrato può modulare direttamente i percorsi centrali, influenzando le azioni anti-infiammatorie. Riduce l'espressione di enzimi come IDO e TDO, che sono cruciali nelle risposte infiammatorie. Il relatore sottolinea l'importanza del butirrato, facendo riferimento a diversi studi che supportano i suoi effetti benefici sulla microbiota e sulla gestione dell'infiammazione.

La discussione evidenzia vari mediatori infiammatori, inclusi citochine come l'interferone-gamma e l'interleuchina-6, che elevano gli enzimi correlati all'infiammazione. Il relatore osserva che un eccesso di chinurenina può inibire il sistema immunitario innato mentre potenzia la risposta immunitaria adattativa, riducendo infine le difese del paziente contro virus e cellule tumorali.

Alti livelli di chinurenina sono collegati a condizioni neuropsichiatriche e neurodegenerative. Il relatore spiega che la chinurenina ha effetti neurotossici, pro-infiammatori e ossidativi, che possono compromettere la barriera emato-encefalica. Ciò solleva preoccupazioni riguardo all'impatto delle tossine provenienti da funghi o batteri che possono elevare i livelli di chinurenina, portando potenzialmente a danni neurologici.

La chinurenina promuove la produzione di radicali liberi, inibisce gli enzimi antiossidanti e interrompe l'attività mitocondriale, agendo infine come un 'killer' mitocondriale. Il relatore discute il ruolo di vari cofattori, come il magnesio, la vitamina B6 e il coenzima Q10, nella regolazione di questi processi e sottolinea l'importanza della supplementazione di magnesio per le persone con livelli elevati di chinurenina.

Il relatore torna all'intestino, discutendo della conversione del triptofano in indolo, un intermedio prodotto da alcuni batteri come i Lactobacilli e i Bifidobatteri. Questo evidenzia l'interconnessione tra la salute intestinale e i processi metabolici, rafforzando l'importanza di comprendere questi percorsi biochimici nel contesto della salute generale.

Studi recenti hanno mostrato un'interferenza significativa tra il microbiota intestinale e la produzione di triptofano. Alcuni probiotici, come i Lactobacillus e i bifidobatteri, possono convertire direttamente il triptofano in serotonina. Questo processo è paragonato a fare il gelato fatto in casa, dove i probiotici giusti possono facilitare la produzione diretta di serotonina, specialmente quando la via della chinurenina è alterata.

Il relatore discute l'importanza di testare la disbiosi, sottolineando la necessità di comprendere ciò che è richiesto e ciò che non lo è in questo contesto. Sottolineano il ruolo dell'integrità delle giunzioni strette e l'espressione delle citochine anti-infiammatorie, facendo riferimento a uno studio significativo che fornisce chiare intuizioni su questi meccanismi.

La discussione si sposta sul correlare i concetti precedentemente menzionati con il microbiota, concentrandosi sui percorsi del triptofano, della chinurenina e della serotonina. Il relatore illustra come viene prodotto l'indolo, elaborato attraverso il fegato e infine raggiunga i reni, sottolineando l'importanza di comprendere la disbiosi in relazione ai batteri produttori di indolo.

La modulazione generale del microbiota è cruciale poiché induce la produzione di serotonina, che a sua volta promuove attività anti-infiammatorie. Il relatore osserva che il butirrato svolge un ruolo significativo nel bloccare la via della chinurenina, evidenziando il ruolo centrale del microbiota in questi processi biochimici.

La produzione di HFT, una proteina segnalatrice, è discussa in quanto interagisce con il citocromo P450, un argomento precedentemente spiegato dal Dr. Alessandri. Questa connessione sottolinea il ruolo centrale del microbiota in vari percorsi metabolici, illustrando come questi processi possano essere spiegati attraverso metaboliti e neurotrasmettitori.

In conclusione, il relatore riassume il metabolismo del triptofano, la via della chinurenina e altri metaboliti, sottolineando l'intricata relazione tra l'intestino, la disbiosi, i metaboliti e l'asse intestino-cervello. Afferma che attraverso un'unica analisi si possono ottenere informazioni complete sullo stato cellulare di un paziente, racchiudendo l'interazione complessa di questi sistemi biologici.