Entendiendo la Lesión Celular: El Papel del Estrés Oxidativo y los Radicales Libres

Sebastián Moscoso da la bienvenida a los espectadores al canal Global Médico 360. Habla sobre los mecanismos de lesión celular, incluida la depleción de ATP, el daño mitocondrial, la entrada de iones de calcio y la pérdida de extrusión de calcio. El enfoque de hoy está en otro mecanismo: la acumulación de radicales libres derivados del oxígeno, conocida como estrés oxidativo.

Los radicales libres derivados del oxígeno, especialmente las especies reactivas de oxígeno, son una causa importante de daño celular. Contribuyen a diversas condiciones como lesiones químicas y por radiación causadas por productos químicos, toxinas, medicamentos, rayos UVB y rayos X. Otros factores como la lesión por isquemia-reperfusión, el envejecimiento celular y la muerte microbiana inducida por fagocitos también juegan un papel en el daño celular.

Los radicales libres son especies químicas altamente reactivas con electrones desapareados en sus orbitales externos. Pueden reaccionar con componentes orgánicos e inorgánicos como proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos, lo que lleva a daño celular. Los radicales libres pueden iniciar reacciones autocatalíticas, convirtiendo componentes en especies de oxígeno más reactivas y radicales libres, causando daño celular irreversible.

Las especies reactivas de oxígeno son radicales libres derivados del oxígeno producidos durante la respiración mitocondrial. Normalmente son eliminados por el sistema de defensa del cuerpo para mantener bajas concentraciones y prevenir el daño tisular. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias donde su producción aumenta o su eliminación disminuye, se produce estrés oxidativo, lo que lleva a diversos procesos patológicos.

Los radicales libres se producen en varios procesos como lesiones celulares, procesos neoplásicos como el cáncer, envejecimiento celular, procesos degenerativos como la enfermedad de Alzheimer e inflamación. Neutrófilos y macrófagos, en especial, generan radicales libres para eliminar microbios que causan daño tisular.

Los radicales libres pueden generarse a través de reacciones de oxidación-reducción. La oxidación ocurre cuando una molécula dona un átomo de hidrógeno a otra molécula, mientras que la reducción implica que una molécula acepte un grupo químico. Estas reacciones tienen lugar en procesos metabólicos, como durante la respiración celular en mitocondrias, peroxisomas y lisosomas.

Los radicales libres también pueden ser producidos al absorber energía radiante, como la luz ultravioleta o los rayos X, que pueden descomponer las moléculas de agua en radicales de hidrógeno e hidroxilo. Además, durante la inflamación, los leucocitos producen especies reactivas de oxígeno para combatir agentes invasores.

El metabolismo enzimático de sustancias químicas y fármacos exógenos puede llevar a la producción de radicales libres con efectos dañinos similares a los generados en otros procesos. Metales de transición como el hierro y el cobre pueden inducir la formación de radicales libres, como se ve en la reacción de Fenton donde el hierro ferroso reacciona con peróxido de hidrógeno para formar radicales hidroxilo.

El óxido nítrico, un importante mediador químico, puede actuar como un radical libre en ciertas condiciones. Se produce en células endoteliales, neuronas y macrófagos, desempeñando un papel significativo en varios procesos fisiológicos. Además, el óxido nítrico puede formar compuestos reactivos como el peroxinitrito, contribuyendo al estrés oxidativo.

En el capítulo 3 del libro de patología de Ravinia, se proporciona información detallada sobre el proceso inflamatorio y la eliminación de agentes invasivos. La tabla 23 describe las propiedades de los principales radicales libres involucrados en la lesión celular, incluyendo el superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y peróxido.

El radical superóxido se genera a través de la reducción incompleta del oxígeno molecular durante la fosforilación oxidativa. Este proceso es facilitado por el complejo enzimático conocido como oxidasa de fagocitos en los leucocitos. Para prevenir daños, la enzima superóxido dismutasa convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno.

El peróxido de hidrógeno se produce por la dismutación del superóxido, principalmente por la enzima superóxido dismutasa. Puede convertirse en agua y oxígeno por enzimas como la catalasa y la glutatión peroxidasa. El peróxido de hidrógeno puede generar además radicales hidroxilo e hipoclorito, que pueden dañar microbios, células y tejidos del huésped.

El radical hidroxilo, derivado del agua a través de varios procesos como la reacción de Fenton, es altamente reactivo y puede causar daño a los lípidos y proteínas. Sirve como un mecanismo microbicida utilizado por los fagocitos para combatir invasores.

El óxido nítrico es producido por la interacción de superóxido y la óxido nítrico sintasa en varios tipos de células como las células endoteliales, los leucocitos y las neuronas. Enzimas como la peroxirredoxina ayudan a inactivar el óxido nítrico convirtiéndolo en nitrito. El óxido nítrico puede dañar lípidos y proteínas en las células.

Los antioxidantes pueden eliminar los radicales libres bloqueando su formación o inactivándolos. Ejemplos incluyen proteínas liposolubles, vitaminas liposolubles como la vitamina E, glutatión y ácido ascórbico. Metales como el hierro y el cobre también pueden eliminar los radicales libres al unirse a proteínas de transporte y reserva, previniendo su formación.

Enzimas como la catalasa, la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa juegan roles cruciales en la eliminación de radicales libres. La catalasa convierte el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno molecular. La superóxido dismutasa convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno. La glutatión peroxidasa bloquea los radicales hidroxilo y participa en la eliminación del peróxido de hidrógeno.

Los radicales libres derivados del oxígeno pueden llevar a la peroxidación de lípidos, la modificación oxidativa de proteínas y el daño del ADN. La peroxidación de lípidos implica la oxidación de lípidos en las membranas celulares, formando peróxidos reactivos e inestables. La modificación de proteínas afecta a las cadenas laterales de aminoácidos, lo que lleva al mal plegamiento y degradación de proteínas. Las lesiones en el ADN interfieren con la estructura del ADN, causando mutaciones en el código genético.

La discusión profundiza en el impacto de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en el daño celular. Ejemplos específicos incluyen la producción de superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo. Antioxidantes como la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa juegan un papel en la eliminación de estas sustancias tóxicas. La falla en neutralizar ROS puede llevar a la oxidación de lípidos, daño en membranas, modificación de proteínas, degradación de proteínas y daño en el ADN, potencialmente causando mutaciones celulares y problemas de viabilidad.

La conversación se centra en los mecanismos de daño celular, enfocándose en los defectos en la permeabilidad de la membrana. La pérdida temprana de la permeabilidad selectiva de la membrana puede resultar en daño celular. Factores como especies reactivas de oxígeno, peroxidación lipídica, síntesis reducida de fosfolípidos, degradación aumentada de fosfolípidos y anomalías del citoesqueleto pueden comprometer la integridad de la membrana, llevando a la degradación celular.

Exploración de las consecuencias del daño de la membrana se extiende a lesiones mitocondriales. El daño de la membrana mitocondrial puede llevar a la apertura del poro de transición, reduciendo el potencial de la membrana, inhibiendo la fosforilación oxidativa, disminuyendo los niveles de ATP y desencadenando la liberación de proteínas proapoptóticas como citocromo c y caspasas. Además, el daño a las membranas plasmáticas puede perturbar el equilibrio iónico, causar fugas de contenido celular y resultar en la ruptura de la membrana lisosomal, lo que lleva a la destrucción celular.

Los lisosomas contienen enzimas como proteasas y lipasas. Si el contenido de los lisosomas escapa innecesariamente, puede ocurrir la digestión enzimática y la destrucción celular.

Las células tienen un mecanismo fundamental para la reparación del ADN. Sin embargo, cuando el daño excede la capacidad de recuperación de la célula, puede llevar a la muerte celular programada por apoptosis.

Daño celular irreversible puede ocurrir debido a disfunción mitocondrial, lo que lleva a la depleción de energía y muerte celular. Los trastornos pronunciados en la función de la membrana también pueden causar daño en el ADN y las proteínas.

Conceptos clave incluyen la reducción de ATP causando falla en funciones dependientes de energía, lesión reversible si no se corrige, daño mitocondrial que lleva a necrosis, y la inducción de apoptosis a través de diversas vías como la activación enzimática dependiente de calcio.

La clase cubrió los mecanismos de adhesión celular, haciendo hincapié en la importancia de los lisosomas, la reparación del ADN, el daño irreversible y conceptos clave como la reducción de ATP y la inducción de apoptosis. Se alentó a los espectadores a hacer preguntas y participar con el contenido para una mejor comprensión.